Em uma análise recente publicada na revista Nutrients, pesquisadores exploram possíveis relações entre esquizofrenia, a microbioma intestinal, o eixo intestino-cérebro e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs).
Contexto
A microbioma intestinal é crucial para a fisiologia e doenças humanas, pois facilita a formação de muco gástrico, promove a função de enzimas digestivas e síntese de vitaminas, e modula o sistema imunológico. Um desequilíbrio entre microorganismos benéficos e patogênicos no intestino e baixos níveis de SCFA pode causar inflamação e produção alterada de neurotransmissores.
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave que pode causar delírios, alucinações, comprometimento cognitivo, dificuldades de interação social, ansiedade e depressão. Indivíduos afetados podem apresentar déficits de conectividade neural, disfunção da dopamina subcortical, disregulação da norepinefrina do locus coeruleus e função mais lenta do sistema nervoso autônomo (SNA), bem como níveis elevados de serotonina e glicocorticoides.
A esquizofrenia tem sido associada a infecções por Toxoplasma gondii, que alteraram o microbioma intestinal em camundongos. No entanto, os dados sobre as associações entre o microbioma intestinal, SCFAs e esquizofrenia são limitados. Pesquisas adicionais nessa área podem ajudar no desenvolvimento de terapias direcionadas para melhorar o padrão de atendimento aos pacientes com esquizofrenia.
O eixo intestino-cérebro e SCFAs
A microbioma intestinal é um componente vital na regulação da atividade cerebral por meio do eixo intestino-cérebro, que inclui o nervo vago, o sistema nervoso entérico (SNE), o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA), o sistema imunológico, vias metabólicas e o sistema neuroendócrino. O nervo vago fortalece a integridade da barreira intestinal, reduz a inflamação e inibe a ativação pró-inflamatória das citocinas. O eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal produz glicocorticoides, afetando assim o comportamento e a função cerebral.
O estresse, mediado pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, pode influenciar o microbioma intestinal e vice-versa. Os micróbios intestinais são essenciais para a normalização e maturação de micróglias, com a interrupção na microbiota intestinal podendo levar a distúrbios do sistema nervoso central (SNC).
Em ratos, o microbioma intestinal pode afetar a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) por meio de hormônios intestinais e desenvolvimento de micróglias. Os micróbios intestinais desempenham um papel crucial na regulação do SNC, produzindo vários metabólitos, incluindo SCFAs, ácidos biliares, norepinefrina, glutamato, dopamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), histamina e serotonina.
SCFAs, como os ácidos acetato, propionato e butirato, são liberados durante a fermentação no intestino e podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) para interagir com as micróglias. Além disso, os SCFAs estimulam os receptores acoplados à proteína G (GPCRs), regulam respostas imunológicas, vias anti-inflamatórias, sinalização celular e indução de espécies reativas de oxigênio (ERO).
O ácido butírico, um SCFA, influencia a liberação de fatores como o BDNF, promovendo assim a síntese de neurotransmissores no SNC. Os SCFAs também afetam a produção de serotonina no intestino. Importante destacar que os SCFAs também foram relacionados a distúrbios mentais, como neuropatia, pois levam à redução dos níveis de GABA, serotonina, dopamina, acetato, propionato e butirato.
Desequilíbrio do microbioma intestinal e esquizofrenia
Pacientes com esquizofrenia apresentam desequilíbrios no metabolismo de lipídios e glicose, com menos bactérias produtoras de SCFA no microbioma intestinal e um aumento da abundância de bactérias relacionadas à cavidade oral e anaeróbias em comparação com indivíduos saudáveis. A transplantação de Streptococcus vestibularis em camundongos resultou em comportamento semelhante à esquizofrenia, com níveis elevados de várias citocinas observados em pacientes com esquizofrenia em comparação com indivíduos saudáveis.
Das citocinas investigadas, interleucina-1β (IL-1β), IL-4, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e proteína inflamatória de macrófagos-1 alfa (MIP-1α) foram significativamente elevados entre pacientes com esquizofrenia em comparação com controles. Comparativamente, foi observada uma redução na expressão de outras citocinas, como proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), regulada após ativação, proteína expressa por células T normais (RANTES), IL-1ra, IL-9, IL-13, interferon-gama (IFN-γ) e MIP-1b entre pacientes com esquizofrenia.
Indivíduos com esquizofrenia apresentam correlações negativas entre níveis reduzidos de bactérias produtoras de butirato, como Butyricicoccus, Roseburia e Faecalibacterium, e citocinas elevadas, enquanto correlações positivas com citocinas mostraram expressão reduzida.
A redução da diversidade do microbioma intestinal também foi observada em pacientes com esquizofrenia. A disbiose intestinal resulta na redução da atividade de proteínas receptoras do fator neurotrófico derivado de células da glia (GDNF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e N-metil-D-aspartato (NMDA), que controlam a plasticidade cerebral.
A expressão de neurotransmissores em células do hipocampo foi afetada em camundongos expostos a transplantes fecais de pacientes com esquizofrenia, o que levou à redução dos níveis de glutamato e ao aumento dos níveis de GABA e glutamina.
Dentre os SCFAs produzidos por microorganismos intestinais, o ácido valérico protegeu o cérebro contra excitotoxinas e morte celular, enquanto o ácido caproico afetou o desempenho cognitivo. Os níveis de ácido isovalérico mostraram uma forte associação inversa com menores pontuações no Repeated Battery for Neuropsychological Status (RBANS) em relação à memória imediata e tardia entre pacientes com esquizofrenia.
Conclusões
SCFAs, que podem atravessar a BHE, afetam a atividade do SNC por meio da produção de citocinas e função microglial. No entanto, a pesquisa sobre os mecanismos subjacentes ao impacto do intestino na saúde mental, especialmente na esquizofrenia, é limitada devido à variabilidade na composição do microbioma intestinal e na secreção de SCFA. Portanto, são necessárias pesquisas adicionais para elucidar os mecanismos e desenvolver abordagens de tratamento inovadoras para a esquizofrenia.